Parce que leur fils George rêve d'avoir un petit frère, Monsieur et Madame Little se rendent à l'orphelinat d'où ils ramènent Stuart, une petite souris débordante d'énergie. Comblé par sa nouvelle existence, le gentil rongeur se heurte tout de même à de nombreux problèmes liés à sa petite taille et à l'hostilité du chat de la maison, Snowbell, jaloux de l'attention dont Stuart fait l'objet.